Madsen (Dania 2002) – Najsilniejszy dowód przeciwko związkowi MMR i autyzm

Na naszych stronach poświęconych ocenie jakości i wiarygodności badań związku szczepień i zaburzeń ze spektrum autyzmu (Tiomersal, MMR) brakowało do tej pory krytycznego opracowania publikacji będącej rzekomo najtwardszym dowodem przeciwko hipotezie związku między MMR i autyzmem / zaburzeniami ze spektrum autyzmu (w uproszczeniu w tym tekście autyzm). Za taki dowód uważane jest epidemiologiczne badanie i publikacja z 2002 r. pod tytułem A population-based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism, NEJM.

Po szczegółowym zapoznaniu się z kształtem badania i jego metodologią nie sposób dojść do wniosku, że jego kształt nie miał nic wspólnego z obserwacjami wielu rodziców i hipotezą Andrew Wakefielda, a wyniki badania na populacji duńskich dzieci są powszechnie nadinterpretowane.

Dane podstawowe

  • retrospektywne badanie na populacji dzieci duńskich urodzonych między styczniem 1991 r. i grudniem 1998 r.
  • badanie objęło 537,303 dzieci, przyjęto kryteria diagnozowania autyzmu wg ICD10, w analizie statystycznej użyto konceptu „osobolat” (przeliczanie okresów życia dziecka, w tym wypadku bez diagnozy autyzmu lub po diagnozie autyzmu, na liczbę miesięcy/lat i stosowanie osobolat w analizie statystycznej)
  • badanie współfinasowane i współtworzone przez amerykańską agencję CDC
  • autor wiodący i inni współautorzy przeprowadzili także inne „kluczowe” badanie związku między ekspozycją dzieci na tiomersal i występowaniem autyzmu w populacji duńskiej, zob. #4-Madsen(Dania)

Opinia fachowców z Cochrane Collaboration

Fachowcy z niezależnej organizacji oceniającej leki i medyczne interwencje – Cochrane Collaboration – uznali w przeglądzie literatury z 2005 r. to badanie za „trudne w interpretacji”, ponieważ nie wszystkie dzieci zostały objęte takim samym okresem obserwacji i analizy nie oparto na datach wystąpienia symptomów autyzmu (zamiast tego użyto dat diagnozy autyzmu):

„The interpretation of the study by Madsen was made difficult by the unequal length of follow up for younger cohort members as well as the use of date of diagnosis rather than onset of symptoms for autism (Madsen 2002).”

Źródło: Vaccines for measles, mumps and rubella in children (Review).

Co to oznacza?

Różne roczniki obserwowano przez różne okresy, co mogło mieć wpływ na analizę statystyczną. W badaniu obserwowano dzieci urodzone między styczniem 1991 r. i grudniem 1998 r., przy czym dzieci urodzone w 1991 r. obserwowano maksymalnie przez 8 lat, a dzieci z rocznika 1998 – maksymalnie 1 rok. W zastosowanym przez autorów koncepcie „osobolat” każdy rok/miesiąc obserwacji odgrywał rolę w analizie statystycznej.

Najważniejsza jednak jest druga część krytyki. Do analizy statystycznej użyto daty diagnozy autyzmu, a nie daty wystąpienia pierwszych objawów. Analiza oparta na dacie diagnozy może zawierać zniekształcenia związane z: trudnościami diagnozowania tych zaburzeń, dostępnością odpowiedniego specjalisty, różnicami w ciężkości symptomów czy też świadomością rodziców, itd.

Na przykład: dwoje dzieci z tego samego rocznika, u których pierwsze symptomy zaburzeń pojawiły się w tym samym miesiącu życia może mieć różne daty diagnoz (np. w 2 i 5 roku życia, np. ze względu na trudności interpretacji zaburzeń). Według wyliczeń w omawianej publikacji, w takim przypadku jedno dziecko ma inny wkład w analizę statystyczną niż drugie, mimo podobieństwa najważniejszych „parametrów”. Tylko uwzględnienie daty wystąpienia pierwszych symptomów pozwoliłoby przeprowadzić analizę czasowego i możliwego przyczynowego związku między szczepieniem MMR a zaburzeniami ze spektrum autyzmu.

Oczywiście, nikt oprócz fachowców z Cochrane Collaboration nie ma trudności z interpretacją tej publikacji, a cały świat medyczny jak i blogosfera uznaje omawianą pracę za wyrocznię.

To jeszcze nie wszystko.

Nieadekwatne intencje badania

Opis kryteriów zaliczania dzieci w analizie statystycznej do grupy „szczepionych MMR” i „nieszczepionych MMR” pokazuje, że przeprowadzona analiza statystyczna nie może być dowodem przesądzającym o obaleniu interpretacji częstych obserwacji i powstałej na ich podstawie hipotezy o związku między MMR a autyzmem. Hipoteza ta opiera się o przypadki specyficznej podgrupy dzieci, które wraz z niepożądanymi odczynami poszczepiennymi zmieniły się behawioralnie, doświadczyły regresu umiejętności i zaburzeń neurorozwojowych. Po jakimś czasie wszystkie te symptomy zostały zdiagnozowane jako autyzm. Zupełnie inna hipoteza jest przedmiotem omawianej publikacji, w której autorzy sprawdzają, czy na poziomie populacji prawdopodobieństwo wystąpienia autyzmu jest wyższe w grupie „szczepionych MMR” czy „nieszczepionych MMR”. Przy tym kryteria przypisywania dzieci w analizie statystycznej do grupy „szczepionych MMR” i „nieszczepionych MMR” są następujące:

  • dzieci były przypisywane do grupy „nieszczepionych MMR” dopóki nie otrzymały szczepienia MMR, które miało miejsce w badanej populacji między 15. a 37. miesiącem życia dzieci,
  • a od daty szczepienia MMR zaliczano je do grupy „szczepionych MMR”, chyba że przed szczepieniem dziecko otrzymało diagnozę autyzmu.

Co to oznacza w kontekście analizy statystycznej i użytego przez autorów konceptu „osobolat”?

  • Wszystkie przypadki zdiagnozowanego autyzmu zaliczone zostały na konto grupy „nieszczepionych MMR” jeśli dziecko nie zostało poddane szczepieniu MMR wcale (czyli też przypadki kiedy pierwsze objawy zaobserwowano w wczesnym niemowlęctwie).
  • Wszystkie przypadki zdiagnozowanego autyzmu przed szczepieniem MMR (między 15. a 37. miesiącem życia) zaliczone zostały na konto grupy „nieszczepionych MMR”.
  • Jednocześnie wszystkie przypadki autyzmu zdiagnozowanego po szczepieniu MMR (niezależnie kiedy wystąpiły pierwsze symptomy) zaliczone zostało na konto grupy „szczepionych MMR”.

Ten kształt analizy, jej wyniki i wnioski nie mają nic wspólnego z wieloma obserwacjami rodziców i zaprezentowaną przez Andrew Wakefielda hipotezą dotyczącą dzieci bez neurorozwojowych zaburzeń przed szczepieniem MMR. W żadnym wypadku nie można też jej uznać za porównanie dzieci z historią prawidłowego rozwoju, różniących się jedynie zaszczepieniem/niezaszczepieniem MMR. Właśnie taki kształt badania mógłby rozwiać wątpliwości niektórych rodziców.

Wyniki analizy statystycznej w zależności od wieku dziecka poddanego szczepieniu

Całkowite prawdopodobieństwo wystąpienia autyzmu lub zaburzeń ze spektrum autyzmu na poziomie populacji okazało się niższe w grupie „szczepionych MMR”, jednak prawdopodobieństwo okazało się różne w zależności od wieku, w jakim dziecko poddane zostało szczepieniu. Według publikacji wśród dzieci duńskich zaszczepionych w 13 lub 14 miesiącu życia, czyli dokładnie w wieku zalecanym przez polski Program Szczepień Ochronnych, prawdopodobieństwo wystąpienia autyzmu (ale nie innych zaburzeń ze spektrum autyzmu) było wyższe u dzieci w grupie „szczepionych MMR”. Oprócz przedziału wiekowego 15-19 miesiąc życia, w którym dzieci objęte badaniem były szczepione najczęściej, również w przedziałach 20-24 i 25-35 miesiąc życia prawdopodobieństwo wystąpienia autyzmu było wyższe w grupie „szczepionych MMR”:

Madsen 2002 ARR

Jaką wartość praktyczną mają zaznaczone „markerem” wyniki? Pamiętajmy, że wyliczenia bazują na dacie diagnozy a nie dacie wystąpienia pierwszych objawów autyzmu.

Unikatowość publikacji

  • Jeśli uznamy komentarz autorów zawarty w samej publikacji to wszelkie epidemiologiczne badania związku między MMR a częstością autyzmu, które zostały przeprowadzone do 2002 roku, były słabej jakości, niewystarczającej mocy statystycznej i z użyciem retrospektywnych analiz:

Madsen 2002 evidence

  • W cytowanym już przeglądzie fachowców z Cochrane Collaboration z 2005 r. Vaccines for measles, mumps and rubella in children (Review) również przedstawiono jak słabe metodologicznie były kolejne prace rzekomo obalające związek między MMR a częstością występowania autyzmu powstałe między 2002 a 2004 rokiem. Całość badań przed- i policencyjnych dotyczących bezpieczeństwa MMR została uznana przez autorów za niewystarczającą.
  • Retrospektywne spojrzenie autorów raportu IOM z 2011 pt. „Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality” roku pokazuje, że omawiana publikacja analizy populacji duńskich dzieci jest nadal TYM NAJWAŻNIEJSZYM dowodem rzekomo obalającym wszelki związek między MMR a częstością występowania autyzmu.

Nadinterpretacja epidemiologii

Powszechna wiedza o niepoprawności stosowania wniosków z badań populacyjnych do oceny możliwego związku przyczynowego w różnych indywidualnych przypadkach nie jest niestety stosowana przez fachowców i blogosferę zajmującą się wakcynologią. Wszelkie indywidualne historie powikłań po szczepieniu MMR interpretowane są bezzasadnie jako przypadkowe najczęściej na podstawie TEGO JEDNEGO badania populacyjnego. Tymczasem sami autorzy omawianej publikacji poprawnie zaznaczają, że uzyskany wynik mniejszego prawdopodobieństwa wystąpienia autyzmu i zaburzeń ze spektrum na poziomie populacji nie wyklucza, że istnieje podgrupa podatnych dzieci:

Madsen 2002 discussion

Jak podają prawnicze źródła, każdy przypadek powikłań występujących po szczepieniu musi być poddany indywidualnej weryfikacji, z uwzględnieniem cech danej osoby i okoliczności wykonania konkretnego szczepienia. Jednak przy braku wiedzy o przyczynach autyzmu, generalnej wiedzy o wszelkich biochemicznym reakcjach wywoływanych przez szczepienia, oraz dokumentacji indywidualnych „parametrów” fizjologicznych dziecka przed i po szczepieniu, jak i wielu innych elementów, taka indywidualna i jednoznaczna weryfikacja jest niewykonalna. Niestety, ciężar dowiedzenia związku przyczynowo-skutkowego między szczepieniem a zaburzeniami zdrowia spoczywa zawsze na rodzicach.

%d bloggers like this: